作者：孟杰天，安徽萬邦醫(yī)藥商務(wù)

澳大利亞新南威爾士大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)

對于局部作用局部起效的仿制藥來說，目前國內(nèi)尚未形成一套較為系統(tǒng)的臨床研究策略，對于如何判斷受試制劑和參比制劑之間的生物等效性，行業(yè)內(nèi)可以說是各持一詞。局部給藥局部起效的藥物有很多給藥途徑，本文主要關(guān)注皮膚外用制劑。

從一般的思路來說，判斷仿制藥與原研藥物的生物等效性，我們有如下的幾種方法：藥代動力學(xué)終點（PK）、藥效動力學(xué)終點（PD）、臨床終點（CEP）以及體外研究。參考CDE《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》以及FDA《Bioequivalence Studies With Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA Guidance for Industry》的相關(guān)內(nèi)容，一般全身起效的藥物采用藥代動力學(xué)終點較為合理。而對于非全身起效的藥物來說，如FDA在今年2月份的線上講座當(dāng)中提到的，建議參考對應(yīng)的個藥指南（PSGs）或咨詢FDA意見，并且FDA可能在未來推出針對于局部作用藥物的相關(guān)指導(dǎo)原則。

我們先來看看FDA對于外用制劑的生物等效性判定是什么樣的態(tài)度。正如上面所說，F(xiàn)DA暫時沒有發(fā)布具體的局部作用藥物的單獨的指導(dǎo)原則，所以我們可以從個藥指南一探究竟。FDA在外用制劑的個藥指南中涉及了多種不同的試驗，包括：PK研究（如利多卡因貼劑）、PD研究（如糠酸莫米松軟膏）、粘附力與刺激性研究（如各類貼劑）、體外研究（包括IVPT、IVRT和體外藥效研究，如克立硼羅、阿昔洛韋）和驗證性臨床研究（如雙氯酚酸依泊胺）。PK終點的BE研究僅僅適用于極少數(shù)外用制劑品種，因為大部分外用制劑都不會具有顯著的全身暴露，同時對于具有全身暴露的品種，可能也需要證明全身暴露與局部藥效之間的相關(guān)性；PD研究僅包括血管收縮試驗，也叫作皮膚轉(zhuǎn)白試驗，一般用于含有糖皮質(zhì)激素的外用制劑的等效性評價，是FDA唯一批準(zhǔn)的可以用于皮膚外用制劑的PD終點（或者稱替代終點）。對于體外研究來說，有些品種可以在滿足藥學(xué)一致性的情況下僅基于體外研究進行等效性評價，基本要求Q1/Q2一致，理化性質(zhì)和/或微觀結(jié)構(gòu)相似，其中部分品種同時要求開展體外釋放（IVRT）和體外透皮（IVPT）或體外藥效學(xué)試驗。在這些個藥指南中，有超過三分之一的藥物必須使用臨床終點作為生物等效性的判斷的一部分，而總共有超過一半的個藥指南涉及到臨床終點的生物等效性研究。

目光轉(zhuǎn)回國內(nèi)，CDE在2018年發(fā)布的《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》中指出，針對新4類和5.2類藥物，如果為外用的溶液劑，在Q1和Q2一致的情況下，可以直接豁免人體等效性試驗。對于半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑或者凝膠劑等）在關(guān)鍵質(zhì)量屬性一致的基礎(chǔ)上，開展體外釋放和體外透皮試驗驗證一致性。對于無法在藥學(xué)層面建立一致性的情況下，建議開展臨床對比研究。文中最后提到，對于藥物的作用部位在角質(zhì)層內(nèi)或角質(zhì)層下方或兩者兼具，藥效或者作用部位濃度與藥物代謝動力學(xué)呈良好相關(guān)性時，可進行PK試驗。同時對于雖然是局部作用但是可能會導(dǎo)致全身暴露且可能進而導(dǎo)致全身性的不良反應(yīng)風(fēng)險的品種（如利多卡因貼劑），建議開展人體PK對比研究。2021年CDE頒布的《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》也提出了相類似的說法。所以對于外用半固體制劑來說，有兩個難點：第一證明藥學(xué)層面的一致性，第二證明局部藥效和全身暴露的量效關(guān)系。這兩個難點是決定能否開展體外研究或者PK等效性試驗的重點。另一方面，CDE在2021年頒布的《局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》中指出，對于無法從藥學(xué)以及非臨床層面建立一致性的情況下，對于絕大多數(shù)的局部給藥局部起效的藥物而言，采用PK終點的BE試驗并不適宜，建議開展臨床終點的生物等效性試驗。

而對于皮膚剝離和皮膚微透析試驗，其可靠性和可行性都還未得到較好的驗證，F(xiàn)DA曾經(jīng)有過對于皮膚剝離的相關(guān)指導(dǎo)原則，但由于其得出的結(jié)論相互沖突而被撤回，目前只有日本接受采用這種方法。

總的來說，對于局部作用局部起效的化學(xué)仿制藥來說，首要的也是最直觀的證明制劑一致性的方法就是通過藥學(xué)評估，但受限于藥學(xué)評估的難度以及可行性，多數(shù)都應(yīng)考慮采取以臨床終點的生物等效性研究。對于部分糖皮質(zhì)激素來說，可以選用PD終點作為替代終點進行研究。

臨床終點的生物等效性研究應(yīng)根據(jù)適宜癥合理的設(shè)計主要終點及次要終點，同時可以考慮參考原研及同類產(chǎn)品的研究方法。FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則中提到，一般來說臨床終點的生物等效性研究需要包括受試制劑、參比制劑和安慰劑。也就是說，需要證明受試和參比制劑之間的生物等效性，同時也需要分別證明受試及參比制劑與安慰劑的優(yōu)效性�？傮w的試驗設(shè)計應(yīng)該是隨機、雙盲、平行、三臂，對于無法做到雙盲的情況下，應(yīng)采取措施盡量減少可能的偏倚。FDA的指南中提到，對于二分類的終點指標(biāo)（如治愈率、有效率等），在I類錯誤發(fā)生率0.05（α=0.05）的情況下，受試制劑和參比制劑終點指標(biāo)差值的90%置信區(qū)間應(yīng)該在[-0.2,0.2]范圍內(nèi)；對于連續(xù)性的終點指標(biāo)（如評分、測量值等），同樣在I類錯誤發(fā)生率為0.05的情況下，受試制劑和參比制劑終點指標(biāo)的幾何平均值的90%置信區(qū)間應(yīng)該在[0.8，1.25]的范圍內(nèi)。對于受試和參比制劑與安慰劑的比較，則要求兩者均在統(tǒng)計學(xué)上對安慰劑優(yōu)效，具體的優(yōu)效界值應(yīng)基于臨床實際以及既往研究等。指南同時對分析集的使用提出了要求，對于受試和參比制劑之間的等效性評價，指南建議采用雙單側(cè)檢驗（TOST）對符合方案（PP）人群進行分析，而對于安慰劑的優(yōu)效評價，則建議采用雙側(cè)檢驗對改良的意向性治療（mITT）人群進行分析。

總結(jié)一下，目前對于局部作用局部起效的仿制藥來說，比如皮膚外用制劑，難點在于藥學(xué)方面證明一致性，尤其是對于質(zhì)量（Q3）的相關(guān)一致性判定。在無法通過藥學(xué)層面展現(xiàn)一致性的情況下，選擇臨床終點的生物等效性試驗往往是最普適性的、最能體現(xiàn)療效等效（therapeutic equivalence）的方法。但是，臨床終點的生物等效性試驗相比傳統(tǒng)PK終點BE試驗例數(shù)更多，導(dǎo)致試驗成本增加，并且也存在更多因素影響試驗的開展實施。目前來看，對于局部起效的仿制藥臨床研究來說，一方面需要盡量追求藥學(xué)層面的一致性，另一方面也應(yīng)積極參考國外先進監(jiān)管機構(gòu)對該品種的指南。

歡迎各位老師留言指導(dǎo)點評！

掃碼在公眾號輸入關(guān)鍵詞“外用制劑PSG”即可下載FDA外用制劑個藥指南要求速查表！

1. 國家藥品監(jiān)督管理局，“新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）”，2018

2. 國家藥品監(jiān)督管理局，“局部給藥局部起效藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）”，2021

3. 國家藥品監(jiān)督管理局，“皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”，2021

4. U.S. Food and Drug Administration, 2019, Draft Guidance on Adapalene; Benzoyl Peroxide. Available at:[Accessed 28 April 2022].

5. Yu, L. and Li, B., 2014. FDA Bioequivalence Standards. 1st ed. New York: Springer, pp.243-272.

6. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 1: Where are we now?. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 123, pp.260-267.

7. Miranda, M., Sousa, J., Veiga, F., Cardoso, C. and Vitorino, C., 2018. Bioequivalence of topical generic products. Part 2. Paving the way to a tailored regulatory system. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 122, pp.264-272.

8. 陳振.美國FDA《仿制藥開發(fā)的個藥指導(dǎo)原則》中局部外用藥的生物等效性評價方法介紹和分析[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2022,53(02):277-282.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2022.02.016.

9. 施文佳,居文政,王來通,王文俊,陳嬌,樊宇彤,張鈺,阮小庶.國內(nèi)外皮膚局部外用仿制藥等效性評價對比[J].藥學(xué)與臨床研究,2021,29(03):204206.DOI:10.13664/j.cnki.pcr.2021.03.011.